Lizozomne bolesti skladištenja (akronim LBS) spadaju u grupu od više od 50 retkih bolesti lizozomskog skladištenja koje nastaju usled nasledne nemogućnosti razgradnje određenih šećera ili masti u telu.[1] Ljudima sa ovim poremećajima nedostaju važni enzimi (proteini koji ubrzavaju reakcije u telu). Bez tih enzima, lizozom nije u stanju da razgradi ove supstance.[1]
Prema tome kada osoba ima jedan od ovih poremećaja, organizam ne proizvodi enzime koji su mu potrebni za razgradnju ovih supstanci na ćelijskom nivou. To dovodi do nakupljanja ovih supstanci i razvoja lizosomske bolesti skladištenja. Većina poremećaja skladištenja lizozoma može se razviti samo kada dete nasledi abnormalni gen od oba roditelja.[2]
Tej-Saksova bolest je bila prvi od ovih poremećaja koji je opisan 1881. godine, a zatim Gošeova bolest 1882. U kasnim 1950-im i ranim 1960-im, de Duve saradnici koristeći tehnike frakcioniranja ćelija, kroz citološke studije i biohemijske analize. okarakterisali su lizozome kao ćelijske organele odgovorne za intracelularno varenje i reciklažu makromolekula. Ovo je bio naučni proboj koji je doveo do razumevanja fiziološke osnove lizozomne bolesti skladištenja. Pompeova bolest je bila prva bolest koja je identifikovana kao lizozomna bolest skladištenja 1963. godine, a L. Hers je prijavila da je njen uzrok nedostatak α-glukozidaze. Takođe je sugerisala da druge srodne bolesti, kao što je mukopolisaharidoza, mogu biti uzrokovane nedostatkom enzima.
Svaka bolest skladištenja lizosoma je prilično retka, jer pojedinačno, lizozomne bolesti skladištenja se javljaju sa incidencijama manjim od 1/ 100.000. Međutim, kao grupa bolesti, incidencija je oko 1/5000 - 1/10000,[3][4] jer postoji toliko različitih vrsta, da kada se saberu sve incidence, ovo je prilično često zdravstveno stanje.
Trenutno se jedan od 8.000 ljudi rodi sa nekim oblikom lizosomske bolesti skladištenja. Međutim, istraživači veruju da je ova cifra možda niža od stvarne stope učestalosti lizosomskih bolesti skladištenja, jer su neki pacijenti dovoljno blago pogođeni i često ostanu nedijagnostikovani.[2]
Obično oba roditelja moraju biti nosioci abnormalnog gena lizosomske bolesti za skladištenje da bi njihova deca bila u opasnosti. Izuzetak od toga su Hanterov sindrom i Fabrijeva bolest.
Određene etničke grupe imaju veći rizik od razvoja određenih bolesti lizosomskog skladišta od drugih (npr Gošeova bolest i Tej-Saksova bolest su daleko zastupljenije kod ljudi aškenazijskog jevrejskog porekla od ostatka populacije.
Lizozomalne bolesti skladištenja su grupa od preko 70 retkih naslednih metaboličkih poremećaja koji nastaju usled nedostataka u funkciji lizozoma.[5][6] Lizozomi su vrećice enzima unutar ćelija koje vare velike molekule i prenose fragmente u druge delove ćelije radi recikliranja. Ovaj proces zahteva nekoliko kritičnih enzima. Ako je jedan od ovih enzima neispravan usled mutacije, veliki molekuli se akumuliraju u ćeliji i na kraju je ubijaju.[7]
Poremećaji lizozomalnog skladištenja su uzrokovani lizozomskom disfunkcijom obično kao rezultat nedostatka enzima potrebnog za metabolizam lipida, glikoproteina (proteina koji sadrže šećer) ili mukopolisaharida.
Lizozom se obično naziva ćelijskim reciklažnim centrom jer prerađuje neželjeni materijal u supstance koje ćelija može da koristi. Lizozomi razgrađuju ovu neželjenu supstancu uz pomoć enzima, visoko specijalizovanih proteina neophodnih za preživljavanje. Lizozomalni poremećaji se obično pokreću kada određeni enzim postoji u nedovoljnim količinama ili potpuno nedostaje. Kada se to dogodi, supstance se akumuliraju u ćeliji. Drugim rečima, kada lizozom ne funkcioniše normalno, višak proizvoda namenjen razgradnji i recikliranju se skladišti u ćeliji.
Kao i kod drugih genetskih poremećaja, pojedinci nasleđuju skladišne lizozomske bolesti od svojih roditelja. Iako je svaki poremećaj rezultat različitih genskih mutacija koje se pretvaraju u nedostatak enzimske aktivnosti, svi oni dele zajedničku biohemijsku karakteristiku – svi lizozomalni poremećaji potiču od abnormalne akumulacije supstanci unutar lizozoma.
Lizozomalne bolesti skladištenja uglavnom pogađa decu, koja često umiru u mladosti, mnoga u roku od nekoliko meseci ili godina nakon rođenja.
Vreme početka (starost bolesnika) i kliničke manifestacije mogu uveliko varirati među pacijentima sa datom lizozomskom bolešću skladištenja, a prijavljena je značajna fenotipska heterogenost između članova porodice koji nose identične mutacije.
Lizozomalne bolesti skladištenja se generalno klasifikuju prema akumuliranom supstratu i uključuju:
Promene u jetri kod bolesti skladištenja glikogena tip 2
Bolest skladištenja glikogena tip 2 ili nedostatak kisele alfa-glukozidaze (kiseline maltaze), je nasledni poremećaj metabolizma glikogena koji je rezultat defektne aktivnosti lizozomalnog enzima alfa-glukozidaze u tkivima obolelih pojedinaca. Zauzvrat, ovaj defekt dovodi do intralizozomalne akumulacije glikogena normalne strukture u brojnim tkivima.
Mukopolisaharidoze koje karakteriše nakupljanje različitih produkata u tkivima zbog nedostatka lizosomskih enzima koji učestvuju u razgradnji glikozaminoglikana (GAG).
Mukolipidoze grupa naslednih metaboličkih bolesti koje utiču na sposobnost tela da obavlja normalan promet različitih materijala unutar ćelija. Kod mukolipidoza, abnormalne količine ugljenih hidrata i masnih materijala (lipida) se akumuliraju u ćelijama.
Oligosaharidoze su grupa lizozomalnih bolesti, koje se nazivaju i glikoproteinoze, biohemijski okarakterisane skladištenjem oligosaharida vezanih za proteine unutar lizozoma i izlučivanjem odgovarajućih šećera urinom.[8] Skladištenje oligosaharida je rezultat odsustva ili defektne funkcije specifičnog lizozomalnog enzima. Klasifikacija uključuje:[8]
α i β mannosidozu,
fukozidozu, sijalidozu tipa 1 i 2,
Šindlerovu bolest i
aspartilglikozaminuriju.
Galaktozijalidoza koju karakteriše nedostatak β-galaktozidaze i α-neuraminidaze sa prisustvom oligosaharida u urinu pacijenata je uključena među oligosaharidoze, ali se može bolje klasifikovati kao bolest defekta zaštite lizozoma enzima u odnosu na njen primarni defekt proteina A-protepsina.[8]
Klinički spektar bolesti uveliko varira, kao što je uobičajeno kod poremećaja lizozomskog skladištenja. Pacijenti često imaju neurološke simptome, ali u retkim slučajevima simptomi u odraslom dobu mogu biti veoma suptilni. Psihijatrijske prezentacije su opisane kod odraslih. Za odrasle slučajeve, tretmani nisu dostupni osim podrške.[8]
Lipidoze su genetske bolesti uzrokovane nedostatkom enzima, koji rezultišu ćelijsku akumulaciju lipida. Ove abnormalne ćelije infiltriraju tkiva, uključujući koštanu srž, što dovodi do njihove disfunkcije. Gošeova bolest (GD) je najčešća lizozomalna bolest skladištenja (LSD) i lipidoza. Fabrijeva bolest (FD) je H-vezana recesivna bolest. Zajedno, GD i FD čine 20% LSD-a.[9]
Nespecifične promene kostiju se otkrivaju uz pomoć radiografije, međutim, MRI je najkorisniji modalitet za procenu zahvatanja kosti i koštane srži. MRI se takođe može koristiti za otkrivanje odgovora na lečenje. Enzimska supstituciona terapija (ERT) je primarni tretman za Gošeovu bolest.[9]
Sfingolipidoze su lizozomalne bolesti koje karakterišu mutacije u genima koji kodiraju lizozomalne hidrolaze ili proteine aktivatora uključene u intralizozomalnu degradaciju sfingolipida . Zbog funkcionalnog značaja sfingolipida koji se nalaze u membranama, sfingolipidoze pre svega utiču na nervni sistem. Dakle, sfingolipidoze su uglavnom, mada ne isključivo (npr Gošeova bolest tip 1), neurološke bolesti.[10]
Lizozomalne transportne bolesti su grupi lizozomalnih bolesti skladištenja, čiji poremećaji transporta zauzimaju posebno mesto jer predstavljaju retke primere urođenih poremećaja metabolizma uzrokovanih defektom transportera intracelularne membrane.[11]
Cistinoza bubrega
Konkretno, dva poremećaja su uzrokovana dokazanim defektom u transportu metabolita posredovan nosiocem: [11]
cistinoza (nedostatak cistinskog transportera), čije kliničke karakteristike uključuju nefropatiju (najčešći nasledni uzrok bubrežnog Fankonijevog sindroma), nizak rast, miopatiju, kristale rožnjače i moguću neurodegeneraciju u odraslom dobu.[12]
grupa poremećaja skladištenja sijalične kiseline (nedostatak transportera sijalične kiseline), čije klinički karakteristike uključuju hipotoniju, spastičnost, ataksiju, intelektualnu onesposobljenost, zaostajanje u rastu i epilepsiju. Češći je u finskoj populaciji zbog efekta osnivača. Može se otkriti analizom nivoa slobodne sijalične kiseline u mokraći.[12]
Nedavna identifikacija mutacija gena za oba poremećaja će poboljšati dijagnozu pacijenata i rasvetliti nove fiziološke mehanizme intracelularne trgovine.
Lizozomalne bolesti skladištenja obuhvataju sledeću grupu retkih naslednih metaboličkih bolesti:
Imajući u vidu da su poremećaji lizozomnog skladištenja progresivne bolesti, osoba se obično rađa zdrava da bi se njeno stanje vremenom pogoršavalo. Simptomi mogu uticati na različite sisteme u telu, uključujući kosti i zglobove, nervni sistem, cirkulatorni sistem i unutrašnje organe.
Simptomi su obično postepeno progresivni, a ne epizodični, kao što se dešava kod drugih neurometaboličkih poremećaja. Neurološki simptomi mogu uključivati zaostajanje u razvoju, hipotoniju, epilepsiju (kompleksnu parcijalnu ili miokloničnu), perifernu neuropatiju, intelektualnu nesposobnost, ataksiju i/ili spastičnost.[13]
Iako defekti pojedinačnih gena obično dovode do akumulacije supstrata, precizni patofiziološki mehanizmi koji dovode do kliničkih simptoma nisu sasvim jasni. Distribucija akumuliranog materijala korelira sa tim koji su organi zahvaćeni. Ćelije mononuklearnog fagocitnog sistema su posebno bogate lizozomima i stoga su često pogođene lizozomalnim bolestima skladištenja.[13]
Neuroni i glija su obično pogođeni, verovatno zbog relativnog nedostatka ćelijske rotacije u centralnom nervnom sistemu, ali ipak postoje neneuronopatski oblici bolesti lizozoma.
Lizozomalne bolesti skladištenja mogu dovesti do teškog neurodegenerativnog fenotipa. Identifikovani su blaži (obično kasniji ili odrasli) fenotipovi i generalno su povezani sa stepenom preostale aktivnosti enzima.[13]
Konstelacija dismorfnih osobina (grubo lice, makroglosija), abnormalnosti kostiju (disostoza multipleks), zahvaćenost srca (aritmija ili kardiomegalija), hepatosplenomegalija, oftalmološki znaci (zamućenje rožnjače ili makularna trešnja-crvena mrlja) i klinička sumnjiva pojava kod lizozomalne bolesti skladištenja.[13]
Skrining se može obaviti putem radiografije skeleta kako bi se potražili dokazi multipleksne disostoze (videti kod mnogih bolesti lizozomskog skladištenja), ultrazvukom abdomena da bi se identifikovala hepatosplenomegalija i ehokardiografijom za procenu zahvatanja srca. Rezultati skrininga sluha mogu biti abnormalni u nekim slučajevima. Konsultacije oftalmologa mogu biti od pomoći u identifikaciji zamućenja rožnjače ili trešnje-crvene mrlje. Bris periferne krvi može otkriti vakuole belih krvnih zrnaca (granularne, lipidne vijuge otiska prsta, tela zebre ili autofagne vakuole) koje mogu pružiti važne dijagnostičke tragove. Urin se može pregledati na povećano izlučivanje oligosaharida (oligosaharidoze) i glikozaminoglikana (mukopolisaharidoze). Hitotriozidaza u krvi (enzimski marker aktivacije makrofaga) može biti povišena.[13]
Definitivno testiranje se najefikasnije izvodi merenjem enzimske aktivnosti u referentnoj laboratoriji, obično u perifernim belim krvnim zrncima (iako se fibroblasti kože takođe mogu koristiti ili čak neophodni u nekim slučajevima). Za neke poremećaje, aktivnost enzima se može meriti u mrljama krvi od osušenog filter papira, a povremeno merenje aktivnosti enzima u drugim tkivima, kao što su mišići, može biti korisno. Merenje aktivnosti enzima u urinu retko je od pomoći, iako izlučivanje supstrata u urinu može pružiti korisne informacije (pogledajte skrining iznad). U nekim slučajevima može biti indicirana potvrdna analiza DNK mutacije.[13]
Pored toga, dostupnost sekvenciranja sledeće generacije (NGS) učinila je ranu identifikaciju većine ovih poremećaja relativno jednostavnom i brzom. Mnogi geni su na panelima dostupnim od raznih kompanija, a rezultati se mogu dobiti u roku od nekoliko nedelja. Za one pacijente sa normalnim panelom, sekvenciranje celog egzoma nudi širu pokrivenost i može povećati prinos u otkrivanju abnormalnosti.[13]
Napadi su karakteristika neuronskih ceroidnih lipofuscinoza, gangliozidoza, sijalidoze tipa 2 i Krabeove bolesti . Elektroencefalogram je poželjan za dokumentovanje epileptiformnog pražnjenja jer se spazmi izazvani stimulusom često mogu pogrešno protumačiti kao napadi.[14]
Pažljivo ispitivanje retina će takođe pomoći da se uoči prisustvo višnje-crvene makule ili drugog oblika makularne degeneracije.[14]
Dalja evaluacija uključuje biopsiju kože za ultrastrukturnu analizu i enzimske analize kultivisanih fibroblasta. U izuzetnim okolnostima, neko bi mogao izabrati da uradi biopsiju rektuma ili da ukloni slepo crevo da bi potražio neuronsko skladište u ćelijama mienteričnih pleksusa.[14]
Iako su bolesti lizosomskog skladišta neizlečive, terapija može pomoći u upravljanju simptomima i usporiti napredak stanja. Da li postoji efikasan tretman, zavisi od specifičnog lizosomskog poremećaja. Iako ne postoji lek za poremećaje lizozomskog skladištenja, nekoliko tretmana može pomoći:[1]
Terapija zamene enzima dovodi enzim koji nedostaje kroz venu (IV).[15][16]
Terapija redukcije supstrata smanjuje supstancu koja se nakuplja u ćelijama. Na primer, lek miglustat leči jedan oblik Gošeove bolesti.[17]
Genska terapija jedne od LBSMiozim jedan od lekova koji se koristi za lečenje LBSTransplantacija matičnih ćelija koristi donirane ćelije da pomogne telu da napravi enzim koji mu nedostaje.[18] Iako su longitudinalni podaci o prirodnoj istoriji ograničeni, dostupne su objavljene smernice koje pomažu u donošenju odluka u vezi sa potragom za transplantacijom i da li da se koriste ćelije iz koštane srži ili krvi iz pupčane vrpce.[19] Uopšteno govoreći, transplantacija daje najbolje rezultate kada se izvrši u ranoj fazi bolesti (kod asimptomatski pogođenog brata ili sestre deteta sa lizozomalnim poremećajem skladištenja).
Genska terapija, koja je za sada eksperimentalna, ali u budućnosti može pomoći u ispravljanju i somatskih i neuroloških abnormalnosti kod poremećaja lizozomskog skladištenja.[20][21]
Tretmani za upravljanje simptomima bolesti uključuju:
lekove
hirurške tretmane
fizikalnu terapija
dijalizu (tretman koji uklanja toksične supstance iz tela)
^Mehta, A.; Beck, M.; Sunder-Plassmann, G.; Fuller, M.; Meikle, P. J.; Hopwood, J. J. (2006). „Epidemiology of lysosomal storage diseases: An overview”. PMID21290699.
^Platt, Frances M.; d'Azzo, Alessandra; Davidson, Beverly L.; Neufeld, Elizabeth F.; Tifft, Cynthia J. (2018). „Lysosomal storage diseases”. Nature Reviews Disease Primers. 4 (1): 27. PMID30275469. S2CID52896843. doi:10.1038/s41572-018-0025-4.
^Winchester, B.; Vellodi, A.; Young, E. (2000). „The molecular basis of lysosomal storage diseases and their treatment”. Biochemical Society Transactions. 28 (2): 150—154. PMID10816117. doi:10.1042/bst0280150..
^Reece, Jane; Campbell, Neil (2002). Biology. San Francisco: Benjamin Cummings. str. 121–122. ISBN0-8053-6624-5..
^ abvgFederico, Antonio; Palmeri, Silvia. Oligosaccharidoses (na jeziku: engleski). Oxford University Press. ISBN978-0-19-046308-3. doi:10.1093/med/9780199972135.001.0001/med-9780199972135-chapter-57 (neaktivno 2023-09-10).
^ abHoover, Kevin B. Lipidoses (na jeziku: engleski). Oxford University Press. ISBN978-0-19-009579-6. doi:10.1093/med/9780190938178.001.0001/med-9780190938178-chapter-83 (neaktivno 2023-09-10).
^Neuropathology -Lipid Storage Disorders/Sphingolipidoses U: Josefine Radke, ... Hans Hilmar Goebel, in Handbook of Clinical Neurology, 2018
^Sidransky E, Pastores GM, Mori M. Dosing enzyme replacement therapy for Gaucher disease: older, but are we wiser?. Genet Med. 2009 Feb. 2:90-1.
^Ravaglia S, Danesino C, Pichiecchio A, Repetto A, Poloni GU, Rossi M, et al. Enzyme replacement therapy in severe adult-onset glycogen storage disease type II. Adv Ther. 2008 Aug. 8:820-9.
^Schoser B, Hill V, Raben N. Therapeutic approaches in glycogen storage disease type II/Pompe Disease. Neurotherapeutics. 2008 Oct. 4:569-78.
^Peters C, Steward CG. Hematopoietic cell transplantation for inherited metabolic diseases: an overview of outcomes and practice guidelines. Bone Marrow Transplant. 2003 Feb. 31(4):229-39.
^Pierson TM, Bonnemann CG, Finkel RS, Bunin N, Tennekoon GI. Umbilical cord blood transplantation for juvenile metachromatic leukodystrophy. Ann Neurol. 2008 Nov. 5:583-7.
^Zeevi DA, Frumkin A, Offen-Glasner V, Kogot-Levin A, Bach G. A potentially dynamic lysosomal role for the endogenous TRPML proteins. J Pathol. 2009 Oct. 219 (2):153-62.
^Tomatsu S, Azario I, Sawamoto K, Pievani AS, Biondi A, Serafini M. Neonatal cellular and gene therapies for mucopolysaccharidoses: the earlier the better?. J Inherit Metab Dis. 2015 Nov 17.